Genes de izquierdas y de derechas

¡Muy buenos días! Volvemos por todo lo alto con una entrada muy especial, una colaboración de una gran profesional y amiga, Carmen Escalona, graduada en Bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid y en Master of Biomedical Sciences, KU Leuven (Lovaina, Bélgica). Sin duda, una entrada que os hará mirar el cuerpo humano desde otra perspectiva. ¡Allá vamos!

Imagina ser un cirujano de finales del siglo XIX (sí, menudo papelón). Aunque ha pasado más de un siglo desde la primera operación de apendicitis, la enfermedad solo se ha descrito con detalle recientemente. Y, desde luego, es la primera vez que tú te enfrentas a una operación de este tipo. Sin embargo, te esfuerzas por no contagiar tu inquietud al resto de personas de la sala. Imagina que, con cuidado, llevas a cabo la incisión en el lado derecho del abdomen del paciente. Sin apresurarte, comienzas a buscar el apéndice inflamado. Lo tienes claro, te has preparado lo suficiente para esta operación como para que no sea un problema. No obstante, los minutos van pasando y no lo encuentras. Miras con nerviosismo a tu alrededor, pero nadie sabe cómo ayudarte. ¿Por qué no está el apéndice en el lado derecho del abdomen?

Figura 1: en el ser humano los órganos internos se disponen de manera totalmente asimétrica.

Vistos desde fuera, los seres humanos, y la mayoría de los vertebrados, somos muy simétricos. Si trazamos un eje vertical a lo largo de nuestro cuerpo, el lado derecho e izquierdo son esencialmente iguales. No obstante, esta simetría es poco más que una mera apariencia: por dentro somos totalmente asimétricos. El corazón y el hígado, por ejemplo, están situados hacia la izquierda o a la derecha, respectivamente. E incluso los pulmones, pese a encontrarse uno en cada lado, son muy distintos entre sí. El pulmón derecho es algo más grande y tiene tres lóbulos mientras que el pulmón izquierdo tiene solo dos.

El cómo se establece esta asimetría durante la formación del embrión sigue siendo uno de los aspectos más intrigantes para la biología del desarrollo. La disposición desigual de los órganos es, sin duda, la consecuencia más clara de la asimetría izquierda-derecha. No obstante, ésta se genera en etapas del desarrollo embrionario muy tempranas, mucho antes de que la morfología de los diferentes órganos pueda distinguirse. Pero, ¿cómo "decide" el organismo que lado es el derecho y cuál el izquierdo?

Durante mucho tiempo, la investigación acerca de la asimetría izquierda-derecha fue exclusivamente descriptiva, es decir, se limitaba a observaciones realizadas a lo largo de las distintas fases del desarrollo embrionario. Las bases celulares y moleculares (genes y proteínas) que rigen el proceso eran, hasta hace poco, desconocidas.

En el establecimiento de otros ejes, como el antero-posterior ("cabeza-cola") y el dorso-ventral ("espalda-vientre), están implicadas señales exógenas, como el punto de entrada del espermatozoide en el óvulo o la gravedad. Sin embargo, este tipo de parámetros no permiten distinguir entre izquierda y derecha y, por tanto, ésta ha de depender de señales internas, procedentes del propio embrión.

Figura 2: Nodal (en morado) se expresa solo en el lado izquierdo (L, left) del embrión y alrededor del nódulo (node) en etapas tempranas del desarrollo embrionario de ratón.

El empleo de modelos animales (como el ratón) ha permitido identificar un elemento clave para el establecimiento de la asimetría izquierda-derecha: el nódulo. Se trata de una pequeña estructura (en el embrión de ratón tiene un diámetro de apenas veinte células) que aparece de manera transitoria durante etapas tempranas del desarrollo embrionario. Se localiza en la zona más anterior de la línea primitiva del embrión, que recorre el eje antero-posterior ("cabeza-cola"), y consiste en una pequeña cavidad recubierta de células. Su ausencia provoca defectos de lateralidad, es decir, un incorrecto establecimiento de los lados derecho e izquierdo del organismo. A nivel molecular, una de las consecuencias más importantes de la formación del nódulo es la restricción espacial de la expresión del gen Nodal. Este gen es inicialmente activo en todo el embrión, pero cuando surge el nódulo (al cual, de hecho, debe su nombre), su expresión queda restringida a un solo lado, que se convertirá posteriormente en el lado izquierdo.

Este cambio es clave para el establecimiento de la asimetría izquierda-derecha ya que Nodal, a su vez, activa la expresión de otros genes implicados también en establecimiento de la asimetría, entre ellos, Lefty (algo así como "izquierdito" en inglés) y Pitx2. De este modo, el lado del embrión en el que estos genes son activos se convierte en el lado izquierdo del organismo a medida que éste se va desarrollando, mientras que el lado en el que están ausentes termina siendo el lado derecho, donde, a su vez, se expresan genes propios. Pero ¿cómo logra el nódulo generar esta restricción espacial?

La respuesta se encuentra en las células que recubren su cavidad. Estas células son de tipo epitelial, como las que recubren la superficie del cuerpo tanto exterior como interior (por ejemplo, las que tapizan las vías respiratorias y el aparato digestivo). Es habitual que estas células tengan cilios, prolongaciones de su membrana externa a modo de "pelitos" que cumplen funciones diversas. Las células epiteliales del nódulo, concretamente, son monociliadas, lo cual quiere decir que cada célula posee un solo cilio (tal como se observa en la Figura 3).

Figura 3: el nódulo (derecha) es una pequeña cavidad que se forma de manera transitoria en el embrión durante su desarrollo. Dicha cavidad está tapizada por células epiteliales. Como se aprecia en la ampliación de la izquierda, las células epiteliales del nódulo poseen un largo cilio. 

Ya en la década de los setenta se había observado que pacientes con alteraciones en la simetría izquierda-derecha también sufrían defectos en los cilios de sus células. Éstos se  hacían evidentes, sobre todo, en la inmovilidad de sus espermatozoides (dependiente de una estructura similar al cilio) y en problemas derivados de alteraciones en los cilios que recubren las vías respiratorias. Sin embargo, cómo estos problemas en la formación de cilios afectaban a la disposición de los órganos internos seguía siendo todo un enigma.

La primera observación clave para desentrañar dicho enigma llegó años más tarde. Gracias al desarrollo técnico, fue posible grabar en vídeo el comportamiento de las células a nivel microscópico y así descubrir que los cilios de las células del nódulo, que se creían inmóviles, en realidad rotaban vigorosamente en el sentido de las aguas del reloj (puedes verlo en este vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=3y_P67KwuvU). Los cilios del resto de células son capaces de moverse de delante a atrás, pero no pueden rotar.

Figura 4: los cilios de las células del nódulo están inclinados y rotan en el sentido de las agujas del reloj.

A raíz de esta observación, los investigadores se preguntaron si este movimiento único tenía alguna relación con la distribución desigual de la expresión génica a cada lado del embrión, que conduce, en último término, al establecimiento de la asimetría izquierda-derecha. El problema, simplificado, sería algo así como averiguar hacia qué lado avanza la corriente de un río que se mueve demasiado despacio como para poder determinarlo a simple vista. Una de las soluciones que primero acuden a nuestra mente es la de tirar algo al río (una pequeña rama o una hoja) y observar su movimiento. Y esto es, de hecho, lo que hicieron los investigadores. Añadieron en el medio que rodeaba a las células del nódulo bolas microscópicas fluorescentes (para poder detectarlas) y descubrieron que éstas se movían unidireccionalmente siempre hacia la izquierda (puedes comprobarlo aquí: https://www.youtube.com/watch?v=-boF9TienXg). Además, cuando repitieron el experimento con células del nódulo portadoras de mutaciones relacionadas con defectos de la asimetría-izquierda derecha, observaron que las bolitas se movían en todas direcciones de manera aleatoria.

Las alteraciones del establecimiento de la asimetría izquierda-derecha reciben el nombre de heterotaxia. Las manifestaciones son muy diversas, así como las consecuencias para la salud de quien las sufre (ver Figura 5). Por ejemplo, en el caso del situs inversus, si la posición de los órganos está invertida completamente, el individuo puede no experimentar ningún efecto adverso. La heterotaxia es poco común, afecta a 1 de cada 10.000-15.000 personas (no obstante, este índice es mayor que la probabilidad de que te toque el Gordo de Navidad: 1 entre 100.000). Pese a ello, ha aparecido recientemente en los medios bajo el nombre de dextrocardia o corazón invertido (que constituye una alteración concreta dentro del espectro de la heterotaxia), ya que este defecto congénito fue la causa del fallecimiento en Abril de la ex-ministra socialista Carme Chacón.

Hoy en día, gracias a las técnicas de imagen de las que disponen los médicos, es fácil detectar estas alteraciones (aunque los defectos pueden no ser evidentes, puesto que no tienen por qué afectar a todos los órganos, ni siquiera a un órgano entero). Sin embargo, antes del desarrollo de dichas técnicas, la heterotaxia, en muchos casos, solo se descubría de manera fortuita. A menudo, eran los pobres cirujanos los que, al abrir al paciente para una operación cualquiera (por ejemplo, la apendicitis) encontraban desconcertados que los órganos no estaban en la "posición correcta".

Si os ha gustado, nos haría mucha ilusión que nos diérais un like o nos difundiérais a través de las redes sociales. Gracias.